La evaluación de la inocuidad de los alimentos procedentes de animales MG y productos derivados se puede realizar en gran medida siguiendo los métodos ya establecidos para la evaluación de las plantas MG y productos derivados destinados al consumo (Comisión del Codex Alimentarius, 2003). Esto significa que el primer paso en la evaluación de la inocuidad de los alimentos consistirá en una evaluación comparativa de la inocuidad del animal MG con su elemento de comparación apropiado, incluida la evaluación del consumo de alimentos, seguida de una caracterización completa del riesgo.
5.2.1 Evaluación comparativa de la inocuidad
Debido a su historial de utilización inocua, se suele admitir que los productos alimenticios tradicionales pueden servir como referencia de comparación para la evaluación de la inocuidad de los alimentos MG. Esto se suele definir como concepto de equivalencia sustancial. La idea básica es que los productos alimenticios novedosos derivados de organismos modificados genéticamente (OMG) deben ser por lo menos tan inocuos como los productos tradicionales que podrían sustituir en la alimentación.
La equivalencia sustancial no es una evaluación de la inocuidad por sí misma, sino que más bien representa el punto de partida que se utiliza para estructurar la evaluación de la inocuidad de un alimento MG en relación con su homólogo tradicional. Desde sus comienzos, el concepto ha evolucionado (FAO/OMS, 2000). Más recientemente se ha propuesto su sustitución por el concepto más amplio de evaluación comparativa de la inocuidad (ECI) (Kok y Kuiper, 2003). La Consulta convino en que el criterio de la ECI era aplicable a los animales MG del mismo modo que a las plantas MG.
La ECI es básicamente un criterio con dos vertientes. El paso inicial consiste en una comparación detallada con el homólogo tradicional estrechamente relacionado para conocer cualquier diferencia que pueda tener repercusiones en la inocuidad para el consumidor. Esta comparación comprende tanto características fenotípicas como un análisis de la composición. El análisis fenotípico debe abarcar también parámetros comparativos de la salud. El análisis de la composición se concentrará en las sustancias básicas de los productos animales objeto de examen y será objeto de cambios de acuerdo con las últimas novedades científicas.
El segundo paso de la ECI comprende la evaluación toxicológica y nutricional de las diferencias identificadas entre el animal MG y su homólogo tradicional. Como consecuencia de este segundo paso pueden requerirse pruebas adicionales y se puede derivar un proceso repetitivo a fin de obtener toda la información pertinente para la caracterización final del riesgo.
En el paso inicial, la información que hay que examinar comprende:
el proceso de transformación de la modificación genética, incluida la secuencia del material insertado antes y después de que se produzca la transformación;
el número de copias y el lugar o lugares de inserción;
el análisis de la secuencia del lugar o lugares de inserción, es decir, las regiones de flanqueo;
la estabilidad de la integración (generaciones múltiples);
la inocuidad de cualquier proteína expresada por primera vez, incluida la evaluación de la alergenicidad;
la presencia y las repercusiones de efectos imprevistos;
la función del nuevo alimento derivado del animal MG en la alimentación; y
la posible influencia de la elaboración o el deterioro en el nuevo producto alimenticio MG.
En las directrices del Codex se plantean criterios más precisos para la caracterización molecular (Comisión del Codex Alimentarius, 2003), que se están examinando ahora para su ulterior perfeccionamiento en el ámbito de la OCDE.
En relación con la evaluación clásica del riesgo, el criterio de la ECI significa que para los productos alimenticios complejos, incluidos los derivados de animales MG, será en general necesario realizar tanto la identificación como la caracterización del peligro, así como la evaluación del consumo de alimentos, a fin de poder caracterizar plenamente el riesgo.
FIGURA. Presentación esquemática del proceso de evaluación del riesgo
5.2.2 Identificación y caracterización del peligro
La identificación y la caracterización del peligro son normalmente los primeros pasos en cualquier evaluación del riesgo. Las diferencias que se encuentren como consecuencia de la ECI sirven como elemento de comparación con los pasos de la identificación y la caracterización del peligro en un paradigma de la evaluación tradicional del riesgo. Sin embargo, en el caso de los alimentos complejos derivados de OMG los pasos de la identificación y la caracterización del peligro no serán tan fáciles de completar como en los compuestos químicos aislados bien caracterizados, debido a la variedad y la magnitud de los efectos imprevistos que pueden presentarse al analizar productos alimenticios complejos.
5.2.2.1 Caracterización molecular
Por lo general será necesaria una caracterización molecular amplia del constructo de material genético insertado, tanto antes como después de que se produzca la inserción. Además, en la caracterización molecular se debe incluir un análisis del número de copias y de la secuencia de las regiones de flanqueo del lugar de inserción, a fin de detectar cualquier efecto imprevisto.
5.2.2.2 Inocuidad del producto génico
La inocuidad del producto génico se debe evaluar caso por caso. En función del conocimiento del producto expresado, la evaluación puede ir desde un proceso de evaluación limitada de los datos disponibles sobre la proteína, como la secuencia de aminoácidos y las tasas de expresión en distintos tejidos, hasta, en el caso de proteínas no tan bien documentadas, el análisis amplio de la toxicidad, incluidos estudios en animales. En teoría, la producción de animales MG puede conducir a la introducción de muchas nuevas proteínas sin un historial de utilización inocua en la alimentación humana. La evaluación de las proteínas novedosas se debe basar en los conocimientos actuales de las sustancias tóxicas, incluida la búsqueda de la homología de la secuencia con proteínas conocidas, y la función de dicha proteínas novedosas. En el caso de proteínas desconocidas, formará parte de la evaluación un procedimiento completo de valoración clásica de la inocuidad toxicológica.
A este respecto, hay que establecer una distinción entre los animales MG obtenidos con fines alimenticios y los destinados a fines farmacéuticos, de xenotrasplantes o industriales. Si bien ninguno de los animales MG y sus productos derivados de la última categoría está destinado a fines alimenticios, pueden entrar en el suministro de alimentos de manera directa o indirecta, por lo que habría que evaluar sus peligros.
Hasta el momento, el número de genes diferentes que se utilizan en la producción de animales MG destinados a la alimentación sigue siendo bastante limitado en comparación con las plantas, pero esta situación puede cambiar con el progreso de los programas de determinación de la secuencia del genoma, que probablemente suministrarán abundantes datos sobre vías importantes de la fisiología animal.
5.2.2.3 Alergenicidad
En el caso de las proteínas de nueva expresión en el animal MG, será necesario evaluar su potencial alergénico. Para la producción por el animal MG de proteínas específicas bien caracterizadas, hay que establecer si las modificaciones posteriores a la traducción son comparables con las de las mismas sustancias que producen fuentes más tradicionales, a fin de evaluar las posibles propiedades toxicológicas o alergénicas alteradas de las proteínas de nueva síntesis.
Se ha reconocido que no hay ningún parámetro único que pueda predecir el potencial alergénico de una sustancia. Recientemente se ha formulado una estrategia para evaluar la alergenicidad de los productos de la biotecnología (FAO/OMS, 2001; Comisión del Codex Alimentarius, 2003), basada en los siguientes parámetros: procedencia del gen, homología de la secuencia, análisis del suero de pacientes que se sabe que son alérgicos al organismo de procedencia o a fuentes con una relación distante, resistencia a las pepsinas, prevalencia del rasgo y evaluación utilizando modelos animales.
La Consulta convino en que las estrategias y metodologías para el análisis de la alergenicidad en animales MG no había de presentar diferencias fundamentales con respecto a las utilizadas en la actualidad para la evaluación de las plantas MG. Se reconoció que los modelos animales para el análisis de la alergenicidad, incluso los todavía no validados, podrían tener valor para identificar posibles alergenos. Se recomendó que se concentraran los esfuerzos en el ulterior perfeccionamiento y la validación de estos modelos.
5.2.2.4 Transferencia de genes
En la evaluación se debe tener en cuenta el constructo de ADN utilizado para modificar la configuración genética del animal, especialmente si el gen o su inductor se deriva de una fuente vírica, puesto que se puede producir transferencia horizontal o recombinación. Además, el material derivado de una bacteria huésped puede incluir fragmentos de secuencias adicionales no relacionados con el gen destinatario (National Research Council, 2002). La introducción inadvertida de tales secuencias en la línea germinal de un animal MG no sólo abre la posibilidad de producir un daño genético involuntario, sino que también puede contribuir, mediante recombinación, a la generación de virus infecciosos novedosos. Un ejemplo bien conocido es la generación de un virus de la leucemia murina capaz de replicarse durante el crecimiento de un vector con un gen de globina (Purcell et al., 1996).
También existe la posibilidad de transferencia horizontal del constructo génico: el ADN extraño ingerido con los alimentos puede no degradarse completamente en el tracto gastrointestinal de los ratones y los cerdos (Chowdhury et al., 2003; Schubbert et al., 1997; Schubbert et al., 1998). Para la evaluación de la inocuidad de los alimentos, es conveniente suponer que pueden sobrevivir fragmentos de ADN en el tracto gastrointestinal y que los pueden absorber la microflora del intestino o las células somáticas que recubren el tracto intestinal.
En la evaluación de la inocuidad del constructo genético se deben incluir los genes marcadores. Entre los utilizados habitualmente están los genes que codifican la resistencia a los antibióticos. La evaluación del riesgo de estos genes seleccionables se debe concentrar en la transferencia de genes a los microorganismos presentes en el tracto gastrointestinal de las personas o los animales. Sin embargo, dado que no se puede descartar completamente la posibilidad de esta transferencia de genes, en la evaluación de la inocuidad también hay que tener presente la información sobre la función del antibiótico en las aplicaciones médicas humanas y veterinarias.
En general, la Consulta defendió que se evitara el uso de cualquier secuencia no necesaria de ADN, incluidos los genes marcadores, en el constructo genético.
5.2.2.5 Efectos involuntarios
Los posibles efectos imprevistos despiertan una preocupación considerable en relación con los animales MG y ponen de relieve la dificultad para plantear aspectos genéricos en lugar de hacerlo caso por caso. Los efectos imprevistos se pueden dividir en efectos de la inserción, relativos al lugar de inserción del fragmento transgénico, y efectos secundarios, correspondientes al carácter de los productos de la expresión de los genes introducidos. El principal sistema para detectar cualquier efecto secundario imprevisto en el animal MG es fenotípico, incluido un análisis de la composición para comparar el nuevo organismo destinado a la alimentación con el homólogo tradicional.
En general, el análisis de la composición se debe realizar basándose en métodos científicos validados. Las estrategias para el análisis de la composición de los productos alimenticios derivados de animales MG no difieren fundamentalmente de las aplicadas a las plantas, en las que se identifican las sustancias básicas y se analizan por especies. Además, a fin de poder interpretar los datos del análisis de la composición de cada uno de los productos de origen animal de manera adecuada, se requiere un examen de la variación natural de los macronutrientes, los micronutrientes y los antinutrientes pertinentes, en el caso de que los haya.
Los animales MG hemicigóticos destinados a la comercialización constituyen un caso especial. Si el rasgo se hereda con carácter recesivo, por lo que sólo se expresa en un homocigoto recesivo, puede ser conveniente evaluar tanto el hemicigoto como el animal homocigótico en busca de posibles efectos nocivos del rasgo específico.
En el futuro, el análisis de la composición también podrá basarse en el establecimiento de un perfil no sesgado del producto alimenticio MG y del homólogo tradicional. Para el sistema de establecimiento del perfil se están elaborando técnicas que pueden dividirse en tres subsecciones: genómica, proteómica y metabolómica, para examinar las diferencias en los animales MG en relación con los productos de la transcripción de los genes, las proteínas y los metabolitos, respectivamente. Sin embargo, por el momento no se ha validado todavía ninguna de estas técnicas ni están listas para su aplicación normal en la evaluación del riesgo.
5.2.3 Evaluación del consumo de alimentos
Si bien en la evaluación tradicional del riesgo se utiliza la "evaluación de la exposición" para indicar la exposición a los peligros, la Consulta convino en que en el caso de los productos alimenticios era más apropiado hablar de "evaluación del consumo de alimentos". Ésta se ocupa de alimentos complejos y no de cada compuesto químico por separado y su incorporación al suministro de alimentos puede afectar a la alimentación y también a las pautas globales de consumo.
El objetivo de la evaluación del consumo de alimentos es determinar la cantidad de productos alimenticios o sus ingredientes que puede consumir una persona o un grupo de población. No se ha formulado hasta el momento ningún criterio exacto para los factores que hay que tener presentes en una evaluación del consumo previa a la comercialización de un producto alimenticio complejo novedoso. En algunos paradigmas del consumo de alimentos se parte de hipótesis basadas en la producción por habitante, mientras que en otros se utiliza la distribución por habitante. En la evaluación del consumo también se puede tener en cuenta el proceso que se utiliza de cocinado y preparación de los alimentos. Algunos gobiernos han establecido un rastreo de los alimentos de origen animal, y a partir de los datos obtenidos se puede determinar la información sobre el consumo posterior a la comercialización. Las evaluaciones del consumo de alimentos también incluyen una estimación de la medida en que los productos alimenticios presentes se sustituirán por el alimento novedoso derivado de animales MG. Así pues, la exactitud de la evaluación del consumo para los alimentos derivados de animales MG depende de los datos disponibles sobre las pautas de consumo de los grupos de consumidores de interés y de la validez de los parámetros en los que se basan. Los grupos específicos de consumidores pueden corresponder a distintos grupos de edades, pero también a grupos más vulnerables, como mujeres embarazadas o madres lactantes, o a grupos de pacientes específicos.
La evaluación del consumo de alimentos se basará no sólo en los datos disponibles sobre el consumo, sino también en nuestro conocimiento de la disponibilidad en el tracto gastrointestinal de los componentes específicos de los alimentos objeto de investigación. En casos concretos se pueden utilizar modelos matemáticos probabilísticos para integrar el consumo y la distribución de los alimentos en un enfoque comparativo, a fin de estimar con mayor precisión el consumo futuro.
5.2.4 Evaluación toxicológica integrada
Después de la fase de identificación y caracterización del peligro y de evaluación del consumo de alimentos, se combinará en una evaluación toxicológica integrada toda la información relativa a la inocuidad de los alimentos correspondiente al producto alimenticio complejo derivado de un animal MG. En esta evaluación toxicológica integrada hay que determinar las cuestiones relativas a la inocuidad de los alimentos que requieren nuevas investigaciones, incluido el análisis tradicional de la toxicidad.
En general, no es posible analizar los productos complejos de origen animal mediante los estudios toxicológicos clásicos en animales de la misma manera en que se utilizan habitualmente para el análisis de compuestos aislados. Los estudios clásicos de medición de las respuestas fisiológicas en relación con la dosis se complican si el animal de laboratorio recibe dosis del tejido comestible de un animal MG. En el caso de que la modificación genética de lugar a la expresión de proteínas novedosas o de que el análisis de la composición descubra una alteración de un producto o un metabolito proteico endógeno, en el sistema toxicológico tradicional sería necesario elevar la concentración del producto en la alimentación del animal de laboratorio hasta un nivel en el que dicha alimentación quedaría a menudo desequilibrada. De esto podrían derivarse observaciones toxicológicas que no guardan relación con el producto que se investiga. También se han examinado las limitaciones de las pruebas normales de toxicidad aplicadas a los alimentos completos (Comisión del Codex Alimentarius, 2003).
En los casos en que la modificación genética de lugar a un aumento de una proteína específica (exógena), por ejemplo derivada directamente del constructo génico, los análisis tradicionales seguirán siendo válidos para evaluar esa proteína. Otra posibilidad es que se presenten casos en los que los niveles de proteínas endógenas en el alimento MG aumenten muy por encima del nivel fisiológico de la especie animal de que se trata, por lo que sería conveniente en casos concretos analizar (también) esta proteína elevada en los estudios con animales.
5.2.5 Evaluación nutricional integrada
A fin de identificar los problemas nutricionales que requieren nueva investigación, se necesita una evaluación nutricional integrada en la que se combine toda la información relativa a los aspectos nutricionales del producto alimenticio complejo derivado de un animal MG. Esto se ha de hacer como complemento de la evaluación toxicológica integrada.
El análisis nutricional se debe concentrar en la posible sustitución de productos alimenticios importantes desde el punto de vista nutricional por los novedosos derivados de animales MG con características que pueden estar alteradas. La información para el análisis nutricional se obtendrá en gran parte de la ECI inicial, con inclusión del análisis de la composición (especialmente los macronutrientes, micronutrientes y antinutrientes) y las tasas estimadas de consumo. Las alteraciones detectadas en los productos alimenticios derivados de animales MG en comparación con los homólogos tradicionales se evaluarán determinando la importancia de las diferencias de composición para el consumidor en general y también, en casos específicos, para grupos de consumidores concretos. Los aspectos nutricionales de los alimentos derivados de OMG pueden adquirir una importancia creciente cuando aumente en el mercado el número de productos alimenticios con la composición alterada. Por consiguiente, la evaluación nutricional de los productos alimenticios derivados de animales MG depende de los datos sobre el consumo presente de productos alimenticios de origen animal en grupos característicos de consumidores y con respecto a las diferencias geográficas y demográficas. Entre los grupos especiales de consumidores que tal vez merezcan una atención especial están los niños, las mujeres embarazadas y madres lactantes, los ancianos y las personas con problemas inmunitarios.
Los micronutrientes son vitaminas y minerales esenciales para la fisiología normal y el funcionamiento bioquímico. Tanto la deficiencia como el exceso de micronutrientes puede crear problemas de salud, lo cual pone de relieve la importancia de este tipo de sustancias. Los macronutrientes comprenden los lípidos, las proteínas y los carbohidratos de la alimentación y se trata de sustancias presentes en los alimentos y en la alimentación en cantidades sustanciales. Por consiguiente, reviste una gran importancia la evaluación del factor de sustitución de las fuentes importantes de micronutrientes y macronutrientes de origen animal por productos derivados de animales MG en el caso de una composición alterada en relación con estos nutrientes. También tiene un interés considerable a este respecto la biodisponibilidad de los micronutrientes y macronutrientes importantes procedentes de tejidos derivados de animales MG.
5.2.6 Caracterización del riesgo
La caracterización del riesgo es el paso final del proceso de evaluación del riesgo y consiste en integrar los resultados de las evaluaciones toxicológicas y nutricionales completas, a fin de llegar a una conclusión global acerca de la inocuidad del alimento.
El punto de partida para evaluar la inocuidad de los productos alimenticios novedosos derivados de OMG, incluidos los animales MG, ha de ser en todos los casos la determinación de que los productos alimenticios novedosos derivados de animales MG son por lo menos tan inocuos como sus homólogos tradicionales. Si después de la ECI inicial queda alguna duda con respecto a la inocuidad de los productos alimenticios derivados de animales MG, pueden ser necesarios nuevos análisis, incluidos estudios en animales, con el producto completo o con determinados tejidos o extractos. Si después de una evaluación completa de la inocuidad no es posible satisfacer las normas de inocuidad, es decir, que sean tan inocuos como sus homólogos tradicionales, no se debe aprobar la comercialización del producto derivado de un animal MG. Esta caracterización del riesgo se debe establecer caso por caso para los productos alimenticios derivados de animales MG.
En general, las cuestiones relativas a la posible inocuidad se deben abordar debidamente por medio de una evaluación rigurosa previa a la comercialización, puesto que la viabilidad de los estudios posteriores a la comercialización es limitada por el momento.
Sin embargo, la vigilancia posterior a la comercialización puede ser una medida apropiada de gestión del riesgo en circunstancias concretas. Hay que examinar su necesidad y utilidad caso por caso durante la evaluación del riesgo y se debe tener en cuenta su viabilidad durante la gestión del riesgo.
Se debe seguir estudiando la posibilidad de utilizar la vigilancia posterior a la comercialización como instrumento para obtener información sobre los posibles efectos adversos y beneficiosos a largo plazo o imprevistos de los alimentos, ya sean derivados de animales MG o tradicionales. La vigilancia posterior a la comercialización puede ser útil en determinadas circunstancias, por ejemplo cuando haya cuestiones bien definidas que requieren una estimación mejor del consumo y/o las consecuencias nutricionales de un alimento derivado de un animal MG.
Para las sustancias medicinales derivadas de animales MG se aplicarán los planes de farmacovigilancia existentes, a fin de supervisar cualquier efecto secundario involuntario imprevisto de la sustancias medicinales aisladas. Esto es aplicable también en el ámbito veterinario con respecto al propio animal MG cuando se modifica en relación con la producción de sustancias hormonales o de prevención de las enfermedades: los planes de farmacovigilancia pueden ayudar a detectar efectos secundarios involuntarios del producto de expresión introducido en el animal MG destinado a la alimentación que no se habían presentado en la fase previa a la comercialización. Con este fin, los animales MG se deben incluir luego en tales planes de farmacovigilancia basándose en la administración "interna" de la sustancia veterinaria concreta.
Es importante señalar que el rastreo de los productos y los sistemas de control correspondientes pueden ser menos sencillos en el caso de organismos quiméricos, puesto que las distintas partes del animal destinado a la alimentación tendrán una constitución genética diferente y esto puede complicar enormemente el control analítico de los sistemas de rastreo de los productos.
Sin embargo, en función de las cuestiones y las necesidades de gestión del riesgo en las que se basa el establecimiento de sistemas de vigilancia posteriores a la comercialización, puede ser necesario un reajuste de la información sobre el producto que se transmite al consumidor. A fin de permitir a los consumidores relacionar los posibles efectos adversos, por ejemplo alergénicos, con un producto alimenticio derivado de un animal MG, tal vez sea necesario no sólo etiquetar el producto como derivado de un animal MG, sino también facilitar información sobre la procedencia específica de dicho animal, por ejemplo incluyendo en la etiqueta el código identificador único específico de un solo caso de integración.
Para el establecimiento de sistemas adecuados de rastreo de los productos y a fin de distinguir los productos cuya inocuidad se ha evaluado de los no evaluados, será necesario disponer de la información sobre la secuencia insertada y sobre las regiones de flanqueo, así como sobre los materiales de referencia del animal transgénico y de su homólogo tradicional. Para la detección se recomienda el uso de una secuencia de tamaño relativamente pequeño que quepa esperar que sea detectable en todos los tipos de productos, incluso los elaborados.
